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利格列汀片说明书
时间:2021年09月16日
浏览:867

 利格列汀片说明书

【药品名称】

通用名称: 利格列汀片

商品名称: 欧唐宁

【成分】

利格列汀

【性状】

本品为浅红色圆形双凸,斜边薄膜衣片。一面凹刻 BI 公司标志,另一面凹刻“D5”,除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

本品适用于治疗 2 型糖尿病。

单药治疗

本品作为饮食控制和运动的辅助治疗,用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时,本品可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用

当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时,本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用,在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。

【规格】

5mg

【用法用量】

成人

推荐剂量为 5 mg,每日 1 次。本品可在每天的任意时间服用,餐时或非餐时均可服用。

特殊人群:

肾功能不全患者

肾功能不全患者不需要调整剂量。

肝功能不全患者

肝功能不全患者不需要调整剂量。

漏服

如果遗漏给药,建议患者在下次服药时不要服用双倍剂量。

【不良反应】

临床试验经验

因为临床试验的条件有很大的不同,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比,可能也并不能反映实践中观察到的发生率。

基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾不全患者中进行的研究评价了利格列汀 5 mg,每日一次,在 2 型糖尿病患者中的安全性。

在持续时间为 18 周和 24 周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到 18 周的补充的安慰剂对照试验中,进行了利格列汀 5 mg,每天一次,作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究:两项与二甲双胍合用(治疗持续时间为 12 周和 24 周);一项与磺脲类合用(治疗持续时间为 18 周);一项与二甲双胍和磺脲类合用(治疗持续时间为 24 周);一项与吡格列酮合用(治疗持续时间为 24 周);以及一项与胰岛素合用(主要终点在 24 周)。

14 项安慰剂对照临床试验的合并数据集中,在接受利格列汀(n = 3625)的患者中有 ≥ 2% 的患者发生并且比在接受安慰剂的患者(n = 2176)更常见的不良事件见表 1。利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。

图片描述

当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀 5 mg 与安慰剂相比其他不良反应的发生率为:利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染(3.1% 0%)和高甘油三酯血症(2.4% 0%);利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症(2.7% 0.8%)和体重增加(2.3% 0.8%);利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘(2.1% 1%)。

在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研究中,所有患者都同时接受了二甲双胍,经过 104 周的治疗后,接受利格列汀治疗的患者(n = 776)中,报告的发生率 ≥ 5% 并且高于接受磺脲类的患者(n = 775)的不良事件有背痛(9.1% 8.4%)、关节痛(8.1% 6.1%)、上呼吸道感染(8.0% 7.6%)、头痛(6.4% 5.2%)、咳嗽(6.1% 4.9%)和四肢疼痛(5.3% 3.9%)。

在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应(例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应)和肌痛。在临床试验项目中,在接受利格列汀治疗的患者中,每暴露 1 万患者年有 15.2 例报告胰腺炎,相比接受对照治疗(安慰剂和活性对照药磺脲类)的患者中每暴露 1 万患者年有 3.7 例报告。在利格列汀最后一次给药后,另外报告了 3 例胰腺炎。

低血糖

在安慰剂对照的研究中,接受利格列汀 5 mg 治疗的 2994 名患者中,有 199 人(6.6%)报告了低血糖,而在 1546 名安慰剂治疗的患者中,有 56 名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗,或与二甲双胍或吡格列酮合用时,低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时,792 名患者中有 181 人(22.9%)报告了低血糖,而在 263 名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中,有 39 人(14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖,不需要同时获得血糖测量值,或者说,可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。

在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至 52 周的研究中(n = 1261),在研究者报告的低血糖事件方面(定义为所有有症状的或无症状的自测血糖 ≤ 70 mg/dL 的事件),利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期内,重度低血糖事件(定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有 11 名(1.7%)报告,在接受安慰剂的患者中有 7 名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有 3 名(0.5%)报告,在接受安慰剂的患者中有 1 名(0.2%)报告。

肾功能不全患者中的使用

133 名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值<30 mL/min)患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗 52 周。在研究最初 12 周时期内,原抗糖尿病背景治疗需保持稳定,包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期,允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。

一般而言,包括重度低血糖在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报告的发生率相似。由于在最初 12 周背景降糖治疗保持稳定期间无症状的低血糖事件的发生率升高,导致观察到低血糖的发生率较高(利格列汀 63%,相比安慰剂为 49%)。10 名接受利格列汀治疗的患者(15%)和 11 名接受安慰剂的患者(17%)报告至少一次经证实的症状性低血糖发作(伴随手指针刺血糖检测值 ≤ 54 mg/dL)。在同一时期,重度低血糖事件(定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有 3 名(4.4%)报告,在接受安慰剂的患者中有 3 名(4.6%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有 2 名(2.9%)报告,在接受安慰剂的患者中有 1 名(1.5%)报告。

通过平均 eGFR 和肌酐清除率测定的肾功能在 52 周治疗期间与安慰剂组相比没有改变。

实验室检查

接受利格列汀 5 mg 治疗的患者中,实验室检查的发现与接受安慰剂治疗的患者是相似的。在利格列汀组更为常见,并且发生率超过安慰剂组 ≥ 1% 的实验室值变化,有尿酸升高(安慰剂组 1.3%,利格列汀组 2.7%)。

在接受利格列汀治疗的患者中,没有观察到生命体征出现临床显著性的变化。

【禁忌】

禁用于对利格列汀有过敏史,诸如荨麻疹、血管性水肿或支气管高敏反应的患者。

【注意事项】

临床试验经验

因为临床试验的条件有很大的不同,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比,可能也并不能反映实践中观察到的发生率。

基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾不全患者中进行的研究评价了利格列汀 5 mg,每日一次,在 2 型糖尿病患者中的安全性。

在持续时间为 18 周和 24 周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到 18 周的补充的安慰剂对照试验中,进行了利格列汀 5 mg,每天一次,作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究:两项与二甲双胍合用(治疗持续时间为 12 周和 24 周);一项与磺脲类合用(治疗持续时间为 18 周);一项与二甲双胍和磺脲类合用(治疗持续时间为 24 周);一项与吡格列酮合用(治疗持续时间为 24 周);以及一项与胰岛素合用(主要终点在 24 周)。

14 项安慰剂对照临床试验的合并数据集中,在接受利格列汀(n = 3625)的患者中有 ≥ 2% 的患者发生并且比在接受安慰剂的患者(n = 2176)更常见的不良事件见表 1。利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。

图片描述

当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀 5 mg 与安慰剂相比其他不良反应的发生率为:利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染(3.1% 0%)和高甘油三酯血症(2.4% 0%);利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症(2.7% 0.8%)和体重增加(2.3% 0.8%);利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘(2.1% 1%)。

在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研究中,所有患者都同时接受了二甲双胍,经过 104 周的治疗后,接受利格列汀治疗的患者(n = 776)中,报告的发生率 ≥ 5% 并且高于接受磺脲类的患者(n = 775)的不良事件有背痛(9.1% 8.4%)、关节痛(8.1% 6.1%)、上呼吸道感染(8.0% 7.6%)、头痛(6.4% 5.2%)、咳嗽(6.1% 4.9%)和四肢疼痛(5.3% 3.9%)。

在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应(例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应)和肌痛。在临床试验项目中,在接受利格列汀治疗的患者中,每暴露 1 万患者年有 15.2 例报告胰腺炎,相比接受对照治疗(安慰剂和活性对照药磺脲类)的患者中每暴露 1 万患者年有 3.7 例报告。在利格列汀最后一次给药后,另外报告了 3 例胰腺炎。

低血糖

在安慰剂对照的研究中,接受利格列汀 5 mg 治疗的 2994 名患者中,有 199 人(6.6%)报告了低血糖,而在 1546 名安慰剂治疗的患者中,有 56 名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗,或与二甲双胍或吡格列酮合用时,低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时,792 名患者中有 181 人(22.9%)报告了低血糖,而在 263 名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中,有 39 人(14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖,不需要同时获得血糖测量值,或者说,可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。

在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至 52 周的研究中(n = 1261),在研究者报告的低血糖事件方面(定义为所有有症状的或无症状的自测血糖 ≤ 70 mg/dL 的事件),利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期内,重度低血糖事件(定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有 11 名(1.7%)报告,在接受安慰剂的患者中有 7 名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有 3 名(0.5%)报告,在接受安慰剂的患者中有 1 名(0.2%)报告。

肾功能不全患者中的使用

133 名重度肾功能不全(经评估的肾小球滤过率(eGFR)值<30 mL/min)患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗 52 周。在研究最初 12 周时期内,原抗糖尿病背景治疗需保持稳定,包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期,允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。

一般而言,包括重度低血糖在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报告的发生率相似。由于在最初 12 周背景降糖治疗保持稳定期间无症状的低血糖事件的发生率升高,导致观察到低血糖的发生率较高(利格列汀 63%,相比安慰剂为 49%)。10 名接受利格列汀治疗的患者(15%)和 11 名接受安慰剂的患者(17%)报告至少一次经证实的症状性低血糖发作(伴随手指针刺血糖检测值 ≤ 54 mg/dL)。在同一时期,重度低血糖事件(定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有 3 名(4.4%)报告,在接受安慰剂的患者中有 3 名(4.6%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有 2 名(2.9%)报告,在接受安慰剂的患者中有 1 名(1.5%)报告。

通过平均 eGFR 和肌酐清除率测定的肾功能在 52 周治疗期间与安慰剂组相比没有改变。

实验室检查

接受利格列汀 5 mg 治疗的患者中,实验室检查的发现与接受安慰剂治疗的患者是相似的。在利格列汀组更为常见,并且发生率超过安慰剂组 ≥ 1% 的实验室值变化,有尿酸升高(安慰剂组 1.3%,利格列汀组 2.7%)。

在接受利格列汀治疗的患者中,没有观察到生命体征出现临床显著性的变化。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

在大鼠和家兔中,进行了生殖研究。但是,并没有在妊娠妇女中进行充分的、对 照良好的研究。因为动物的生殖研究并不是总能预测人类的反应,因此除非确有需要外,本品不得在妊娠期间使用。

利格列汀在子代器官形成期给予孕鼠,剂量达 30 mg/kg,给予孕家兔,剂量达 150 mg/kg,并无致畸性,根据 AUC 暴露水平,约为临床剂量的 49 1943 倍。在大鼠和家兔 中,引起母体毒性的利格列汀剂量,在大鼠中(临床剂量的 1000 倍),引起骨骼骨化 的发育延迟以及大鼠的胚胎丢失略有增加;在家兔中(临床剂量的 1943 倍),会引起 胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变化。

利格列汀从妊娠第 6 天开始,给予雌性大鼠直至哺乳第 21 天,在母体毒性剂量下 (暴露水平 > 临床剂量 1000 倍),会引起雄性和雌性后代的体重减轻以及身体和行为发 育迟缓。大鼠暴露水平达临床剂量的 49 倍,在后代中未观察到功能、行为或生殖毒性。

利格列汀口服给药,在雌性大鼠和家兔中,能够透过胎盘到达胎儿。

哺乳期

现有的动物数据表明,利格列汀可以分泌到乳汁中,乳汁/血浆比为 41。尚不明 确该药物是否会分泌到人乳汁中。因为许多药物都会在人乳汁中分泌,故当哺乳的妇 女接受利格列汀给药时必须非常小心。

【儿童用药】

尚未建立本品在儿童患者中的安全性和有效性数据。

【老年用药】

老年患者无需调整剂量。

15 项利格列汀的临床试验中,共有 4040 2 型糖尿病患者接受了利格列汀 5 mg 治 疗:1085 名患者(27%)为 65 岁或以上,而 131 名患者(3%)为 75 岁或以上。在这些患 者中,有 2566 名参加了 12 项双盲安慰剂对照研究:591 名(23%)为 65 岁或以上,82 名 (3%)为 75 岁或以上。在 65 岁及以上的患者和较年轻的患者之间,没有发现总体安全 性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研究中 未发现老年和年轻患者之间的差异,但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

【药物相互作用】

药代动力学相互作用:

药物相互作用的体外评估

利格列汀是 CYP 同功酶 CYP3A4 的弱到中等抑制剂,但是对其他 CYP 同功酶并无抑 制,也不是 CYP 同功酶的诱导剂,包括 CYP1A22A62B62C82C92C192D62E1 4A11

利格列汀是一种 P-糖蛋白(P-gp)底物,在高浓度下,可以抑制 P-糖蛋白介导的地 高辛转运。根据这些结果以及在体的药物相互作用研究,认为利格列汀在治疗浓度下, 不太可能与其他 P-gp 底物发生相互作用。

药物相互作用的体内评估

CYP3A4 P-gp 的诱导剂(例如,利福平)会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗 水平,很可能会降至无效的浓度。对于需要使用这类药物的患者,强烈建议替换利格 列汀。体内研究表明,与底物 CYP3A4CYP2C9CYP2C8P-糖蛋白的底物和有机阳 离子转运体(OCT)发生药物相互作用的倾向性较低。根据描述的药代动力学研究的 结果,没有利格列汀的剂量调整建议。

图片描述

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【药物过量】

如果发生利格列汀过量,即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用 的支持措施(例如,清除胃肠道中未吸收的药物,进行临床监测,以及支持性治疗)。 利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析来清除。

在健康受试者中开展的对照试验中,利格列汀单次给药剂量达 600 mg(相当于推 荐日剂量的 120 倍),没有与药物有关的临床不良药物反应。在人类中没有 600 mg 以上 剂量的使用经验。

【药理毒理】

利格列汀是二肽基肽酶 4DPP-4)抑制剂,DPP-4 能够降解肠促胰岛素激素样多 肽-1GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活性肠促 胰岛素激素的浓度,以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放,降低循环中的高血糖素 水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳定的生理调节。一天中肠促胰岛素分 泌维持较低的基础水平,进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下,GLP-1 GIP 能增加胰腺β-细胞分泌胰岛素的生物合成和分泌。此外,GLP-1 还能减少胰腺α细 胞的胰高血糖素分泌,肝葡萄糖排出量减少。

【药代动力学】

在健康受试者和 2 项糖尿病患者中,研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试 者单次口服 5 mg 剂量后,峰血浆浓度大约在给药后 1.5 小时(Tmax)发生;平均血浆曲 线下面积(AUC)为 139 nmol·h/L,最大血浆浓度(Cmax)为 8.9 nmol/L

利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除,终末半衰期较长(>100 小时),这 与利格列汀与 DPP-4 进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过 5 mg 剂量利格列汀多次口服可以确定,利格列汀蓄积的有效半衰期约为 12 个小时 。每 日给药 1 次以后,5 mg 利格列汀在第 3 次给药以后达到了稳态血药浓度,在稳态时达到 的 CmaxAUC 与第一次给药相比,增加了 1.3 倍。利格列汀 AUC 的受试者自身变异系数 和受试者间变异系数都较小(分别为 12.6% 28.5%)。在 1~10 mg 剂量范围内,利格列 汀的血浆 AUC 以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通 常与 2 型糖尿病患者相似。

吸收

利格列汀的绝对生物利用度约为 30%。高脂餐能使 Cmax降低 15%,使 AUC 增加 4%; 这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。

分布

健康受试者单次静脉注射 5 mg 利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为 1110 升, 这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性, 血浆蛋白结合率从 1 nmol/L 时的 99% 左右降至 ≥ 30 nmol/L 时的 75%-89%,这表明结合 DPP-4 的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在 DPP-4 完全饱和的高浓度时,仍有 70%-80% 的利格列汀与血浆蛋白结合,因此血浆中有 30-20% 的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全患者血浆结合未受影响。

代谢

口服给药后,大部分(约 90%)的利格列汀以原型排泄,表明代谢是次要的消除 途径。吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物,其稳态暴露水平 为利格列汀的 13.3%

排泄

健康受试者口服[14C] 利格列汀后,在 4 天给药期间内,大约有 85% 的放射性通过 肠肝系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时的肾清除约为 70 mL/min

特殊人群药代动力学

肾功能不全

进行了一项开放标签的药代动力学研究,评价利格列汀 5 mg 剂量在患有不同程度 的慢性肾功能不全男性和女性患者中的药代动力学。此项研究纳入 6 名肾功能正常(肌 酐清除率[CrCl] ≥ 80 mL/min)的健康受试者,6 名轻度肾功能不全 2 型糖尿病患者(CrCl50 <80 mL/min),6 名中度肾功能不全患者(30 <50 mL/min),10 名重度肾功能 不全(<30 mL/min)的 2 型糖尿病患者,以及 11 名肾功能正常的患者。通过测量 24 小时 尿肌酐清除率来测量肌酐清除率,或者根据 Cockcroft-Gault 公式用血清肌酐进行估算。

在稳态时,轻度肾功能不全患者的利格列汀暴露水平与健康受试者具有可比性。

在中度肾功能不全的患者中,稳态时利格列汀的暴露量高于健康受试者(AUCτ,ss 增加了 71%Cmax增加 46%)。暴露水平的增高并未伴随着蓄积半衰期、终末半衰期的 延长或蓄积系数的增加。利格列汀的肾排泄低于给药剂量的 5%,不受肾功能降低的影 响。

重度肾功能不全的 2 型糖尿病患者,稳态暴露水平比肾功能正常的 2 型糖尿病患者 增加了大约 40%AUCτ,ss 增加 42%Cmax增加 35%)。对于两个 2 型糖尿病组,肾排泄 均低于给药剂量的 7%

群体药代动力学分析的结果进一步支持了这些发现。

肝功能不全

在轻度肝功能不全(Child-Pugh 分类 A)的患者中,利格列汀的稳态暴露水平 (AUCτ,ss)比健康受试者低大约 25%Cmax低大约 36%。在中度肝功能不全(ChildPugh 分类 B)的患者中,利格列汀的 AUCτ,ss 比健康受试者低大约 14%Cmax低大约 8%。 在重度肝功能不全(Child-Pugh 分类 C)的患者中,利格列汀的 AUC0-24与健康受试者具 有可比性,Cmax低大约 23%。在肝功能不全的患者中,药代动力学参数的降低并未导致 对 DPP-4 抑制的降低。

体重指数(BMI/体重

无需根据 BMI/体重进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析,BMI/体重对利 格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。

性别

无需根据性别进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析,性别对利格列汀的 药代动力学没有临床意义上的影响。

老年人

根据一项群体药代动力学分析,年龄对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的 影响。

儿童

尚未对利格列汀在儿童患者中的药代动力学特征进行研究

种族

无需根据种族进行剂量调整。根据现有的药代动力学数据,种族对利格列汀的药 代动力学没有临床意义上的影响,其中包括了白人、西班牙人、黑人和亚裔患者。

【贮藏】

密闭,不超过 25 ℃ 保存。

请置于儿童不可触及处。

【包装】

双铝泡罩包装。

【有效期】 36个月

【执行标准】 进口药品注册标准:JX20120110

【批准文号】 进口药品注册证号:H20130211;H20130212;H20130213

【生产企业】 上海勃林格殷格翰药业有限公司