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盐酸尼卡地平β晶型制备及其固体分散体研究
时间:2021年09月16日
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 盐酸尼卡地平β晶型制备及其固体分散体研究

盛巍,王洪亮,杨艳芳,汪仁芸,夏学军,李琳,金笃嘉,叶军,刘玉玲*(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所&药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室,北京 100050

摘要:

目的 制备盐酸尼卡地平(Nicβ晶型,实现与原研产品晶形一致;探讨固体分散体技术对Nic溶解度的改善效果。

方法 采用丙酮重结晶法制备Nic原料药并进行化学纯度、熔点和晶型检测;以PVPK30PEG6000、普朗尼克F68为载体材料,制备Nic固体分散体,考察载体材料用量及其对溶解度的影响,采用示差扫描量热、X射线粉末衍射、傅里叶变换红外光谱进行物相鉴别和作用机制探讨。

结果 制得的Nic原料药,熔点为169.2171.2℃,化学纯度>99.3%,特征衍射峰与文献报道完全一致。3种载体均可与Nic通过分子间相互作用形成固体分散体,药物由晶态转变为无定型态,当Nic/载体为13时,溶解度由11mg·mL1提高至160mg·mL1。结论 成功制备了与原研一致的β晶型Nic,采用固体分散体技术,Nic溶解度可显著改善,为后续渗透泵控释制剂研发提供了良好的中间载体。

关键词:盐酸尼卡地平;β晶型;固体分散体;一致性;溶解度

 

盐酸尼卡地平(Nic,结构见图1)为第2代二氢吡啶类钙拮抗剂,具有选择性高、心脏毒性低、疗效好的特点,临床上广泛用于高血压和心绞痛的治疗,是降压的首选药物之一。Nic共有5种晶型,分别为α晶型、β晶型、二水合物、甲苯合物和氯仿合物,它们具有不同的DSCTGX射线衍射及熔点特征。其中,α晶型和β晶型的熔点分别为179188℃164171℃[2]Nic制剂最早由日本研发,之后在美国及欧洲上市,根据日本、美国、欧洲等上市的Nic制剂药品说明书,使用的原料药熔点均为169171℃,提示原研产品均为β晶型原料。中国在20世纪90年代进行了仿制,并将Nic原料药收入中国药典,但记载的熔点为179185℃,表明中国仿制的Nicα晶型。

1 盐酸尼卡地平化学结构

图片 1.png 

随着国家一致性评价的逐渐推进和完善,晶型一致性已成为业界关注的重点内容之一,因此,有必要对Nicβ晶型进行研究。

此外,为降低因血药浓度波动对安全性及平稳降压的影响,地平类降压药物较少以普通制剂形式存在,而多以缓控释制剂用于临床治疗。其中可实现24h平稳释药的渗透泵制剂成为国际公认的黄金给药剂型,如最具代表的硝苯地平渗透泵(拜新同)。但渗透泵制剂对药物溶解度要求较高,易于产业化的单层渗透泵通常为50300μg·mL1。而无论何种晶型的Nic,溶解度都很难达到要求。目前Nic用于临床的只有日本研发的2·d1的缓释微丸胶囊(佩尔),未见渗透泵制剂上市。

基于上述问题,本研究首先通过重结晶方法的优化,制备β晶型Nic,在此基础上,探讨固体分散体[7-8]Nic的物相状态影响及溶解度改善效果,为后续渗透泵控释制剂研发提供满足溶解度要求的中间载体。

1 材料

1.1 仪器Agilent1200高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);RC806D智能溶出仪(天津天大天发公司);恒温振荡器(北京鼎丰盛公司);RV8V旋转蒸发仪(德国艾卡公司);DZF-6050真空干燥箱(上海博讯实业有限公司);MP70熔点测定仪(METTLERTOLEDO);Nicolet5700傅立叶变换红外光谱仪(美国热电公司);D8advanceX射线粉末衍射仪(德国布鲁克公司);6200热分析测定仪、DSC-6200差示扫描量热仪(日本Seiko仪器公司)。

1.2 试药

盐酸尼卡地平对照品(批号:100586-200401,中国食品药品检定研究院,纯度:99.9%);盐酸尼卡地平粗品(批号:141017,山东济南科汇医药科技有限公司);普朗尼克F68(批号:WPJ526B,德国BASF公司);PVPK30(批号:0001693619,美国亚什兰公司);PEG600011/36,德国Sasol公司);重蒸丙酮(自制);甲醇(色谱纯),其他均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 Nicβ 晶型的制备

参照文献,取5gNic粗品,用25mL甲醇溶解,超声使其溶解,40℃水浴旋转蒸发3.5h至发泡,得疏松黄色泡状固体。向上述固体中加入18mL重蒸丙酮,于-40℃以下搅拌,60℃减压干燥,过100目筛,继续60℃常压干燥12h,最终得到Nicβ晶型(Nic原料药)。

2.2 Nic晶型表征

2.2.1 有关物质与含量测定

采用HPLC方法测定所制备的Nic原料药的含量及有关物质。色谱条件如下:

仪器:色谱柱:KromasilC18250mm×4.6mm5µm);流动相:水(用0.016mol·L1磷酸氢钾与磷酸氢二钾缓冲液调pH6.8-甲醇=2872;检测波长:236nm;柱温:40℃;流速:1.0mL·min1;进样量:20µL。 

对照品溶液:取Nic对照品25mg,精密称定,置50mL量瓶中,加甲醇超声溶解,定容。作为储备液A,即得有关物质测定对照品溶液。精密量取1mL储备液A10mL量瓶,加甲醇定容,即得含量测定对照品溶液。平行配制3份。

供试品溶液:精密称取所制备的Nic原料药25mg,置50mL量瓶中,加甲醇超声溶解,定容。作为储备液B,即得有关物质测定供试品溶液。精密量取1mL储备液B10mL量瓶,加甲醇定容,即得含量测定供试品溶液,平行配制3份。

测定:分别精密量取有关物质对照品溶液和供试品溶液20μL,进样测定,采用归一化法计算有关物质。分别精密量取含量测定对照品溶液和供试品溶液20µL,进样测定,采用外标法计算Nic含量,结果见表1

图片 2.png 

由表1结果可以看出,制得的Nic原料药纯度较高,3批平均含量为99.66%,有关物质含量≤0.15%

2.2.2 熔点测定

将制得的Nic原料药装入测熔点的毛细管内,缓慢间接加热,升温速率为1℃·min1,观察样品开始液化时温度和完全液化的温度。由此测得药物熔点为169.2171.2℃,与文献报道的β晶型结果一致。

2.2.3 DSC测定

取制得Nicβ晶型及Nic对照品适量,进行DSC扫描。升温速率:10℃·min1,扫描范围:25250℃,氮气流速:60mL·min1。结果见图2Nic对照品熔融峰出现在约183℃,表明为α晶型,而本文制备的Nic原料特征吸热峰为169.2℃,与文献报道一致,表明为β晶型。

图片 3.png 

其它方法略,请参考原文献。

3 讨论

晶型是影响药品疗效的重要因素,药物晶型状态包括原料药的状态和原料药在制剂中的状态。早在20世纪50年代,人们就已经意识到药物的晶型状态会对药物的疗效产生一定影响。但在我国仿制药物的研发过程中,由于技术和条件的限制,这一观念一直未受到重视。

本文通过对盐酸尼卡地平的晶型研究发现:制备温度是获得其α晶型与β晶型的关键工艺条件。α晶型可在25℃条件下制得,而β晶型需要在比较苛刻的-40℃条件下制备,且制备工艺要求高于α晶型。

β晶型原料药溶解度约为11mg·mL1,优于α晶型的7mg·mL1,但仍无法满足渗透泵制剂对药物溶解度的要求。为此,在β晶型原料药制备基础上,本文对固体分散体增溶效果及形成机制进行了考察。当药物/载体在11以上时,PVPK30PEG6000、普朗尼克F68均可通过分子间相互作用形成固体分散体,其中以PVP增溶作用最为突出,11用量即可使溶解度增至10倍以上。当药物/载体=13时,3种载体的增溶效果无明显差别,均可增至14.516.4倍,当药物/载体=15时,增溶效果趋于恒定。

本文成功制备了β晶型原料药,并通过固体分散体技术使溶解度显著增加,对盐酸尼卡地平及其制剂的一致性评价具有重要学术价值,为后续的渗透泵控释制剂研发提供了高溶解度的中间载体。